04-02：阿耳茲海默氏症與ApoE演化：未完成的工程
人類獨特的族系篩選模式，把演化的時間表和路線圖完全扭曲了。
載脂蛋白E（Apolipoprotein E，簡稱ApoE）是動物體內的常規蛋白質，具備既定的生理功能，人類ApoE總共有E2、E3及E4三種型態（或同質體，Isoforms），就像血型那樣，每個人只會擁有一款ApoE同質體，遺傳自父母的基因決定了我們屬於哪個ApoE類型（E2、E3、E4的對偶基因分別為ε2、ε3及ε4）。每團ApoE是由二百多粒胺基酸（Amino acid）合併而成，結構上，三款ApoE大致是一模一樣的，它們之間只有一粒胺基酸排列的差異。
增加癡呆風險的蛋白質
研究指出，遺傳有ε4基因的人，尤其是同型結合狀態者（Homozygote state，即是從父母雙方承襲的基因均為ε4），得上阿耳茲海默氏症（Alzheimer’s disease —— 是認知障礙症／「老人癡呆症」主因之一）的風險較其他ApoE類別的人高出數倍。
發育完成後，我們的腦細胞會無可避免地隨着年紀流失，阿耳茲海默氏症患者更有高於常人的腦細胞流失率，部份專家認為，腦部異常積聚β-澱粉樣蛋白（β-amyloid）是阿耳茲海默氏症的成因。理論上，β-澱粉樣蛋白能降低腦細胞對自由基的抵抗力和修復能力，加快其流失。研究發現，ApoE類型對β-澱粉樣蛋白的形成有顯著的影響：比起ApoE2和E3，遺傳有E4的人會較容易積聚β-澱粉樣蛋白，提高患阿耳茲海默氏症的風險1。有見及此，某些教科書或網頁會把ApoE4界定為一種反常（Dysfunctional）或致病（Pathological）的異變蛋白。
ApoE4並不反常
以人類現今的演化階段而言，筆者無法認同ApoE4是「反常型態」或「病態」這說法。
在三個ApoE型態之中，E2和E3是人類獨有的，其他猿猴只會擁有近似E4的單一種同質體，這說明了E4是所有ApoE的元祖型態，要到猿演變成人或以後某些階段，我們祖先才衍生出ApoE2和E3兩款同質體。所以ApoE4其實是基本型態，而非反常型態。
科學家推斷，人類始祖最初均屬ApoE4，E3是通過基因突變從E4衍生出來的（ε4 →ε3），進一步的變種使E3演化成E2（ε3→ε2），因此，人類最終便擁有E2、E3及E4三款同質體了，當中以E4最為原始。中文大學的研究指出，在香港華人中，攜有ε2、ε3及ε4對偶基因的人口比率分別是9、84及7%（西方人口的比率約為8、77 及15%）。
以上理論和數據亦帶出了數個問題：為甚麼ε2和ε3會比ε4佔更高的人口比率？這是否意味着ε4正被ε2和ε3取代？如果屬實的話，ε2和ε3取代ε4的理由及意義又何在呢？
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動物也癡呆？ 貓狗等動物是沒有阿耳茲海默氏症的，不過類似的Cognitive dysfunction syndrome（簡稱 CDS）在老家犬中卻十分常見（見下表）。家畜或寵物受人類庇蔭，一般都比野生動物長壽，所以牠們能活至腦部功能減弱的年紀。 Cognitive dysfunction syndrome（CDS）的部份病徵： 如果我們用顯微鏡檢查年老動物的腦組織，不難發現牠們也會有近似人類阿耳茲海默氏症的病變，包括澱粉樣蛋白瘢塊（Amyloid plaques）、神經纖維糾結（Neurofibrillary tangles）和腦組織萎縮（Cerebral atrophy），這些病變可以發生在狗、貓、熊、猴子、鼠類、羊、馬及騾子等眾多物種之中，因此，CDS很可能是「非人類版」的阿耳茲海默氏症。 雖然CDS和阿耳茲海默氏症有近似的病變，但動物的病徵便遠遠不及人類了，前者一般都沒有如阿耳茲海默氏症後期患者的大小便失禁、不懂進食、認不出近親和失去活動及自我照顧能力等嚴重障礙。 在演化過程中，人類大腦皮質（Neocortex）所佔的比例膨脹了近二百倍，這是哺乳類動物中最高的大腦進化系數。大腦皮質是主導思維、認知能力、邏輯及各種人類行為的中樞，亦是我們最倚重的神經部位，這安排在生物界中是絕無僅有的。大部份動物都是依賴底核（Basal ganglia）及邊緣系統（Limbic system）等原始部位運作，亦即是所謂的「動物本能」，人類卻把大量機能設定在大腦皮質之內，這亦是我們智力遠遠超越其他動物的原因。 假如大腦皮質受損，動物仍可靠本能反應運作，相反，人類過份依賴大腦皮質，集中「投資」 在大腦神經細胞上，因此，當大腦皮質被病變侵襲時，包括與年齡有關的腦部退化、中風、腦受創等，人類顯現的障礙自然比其他動物嚴重得多了，這亦解釋了人類阿耳茲海默氏症和動物CDS「臨床」上的分別。 |
族系篩選促使人類壽命延長
根據《自私基因論》（Selfish gene theory，請參考上篇《不老的傳說》），一切生命存在的意義，是要讓基因延續及延展。
在嚴苛的大自然裏，一隻動物往往要排除萬難才能生存下來，牠無時無刻都要處於最佳狀態，以搶奪食物及逃避獵獸。歸根究柢，動物保持競爭力的目的，是要戰勝同儕，爭取機會繁衍，讓本身的基因可以傳承下去。
以此推論，當動物的繁殖力隨着年齡流逝時，牠苟存的生命便會失去利用價值，因為個體的「歷史任務」已經完成了 —— 自然定律告訴我們，野生動物過了生殖年限便會遭受淘汰，因此，牠們是沒有老年或後閉經期（Post-menopausal period）的。
但凡事都有例外，在野生動物中，社會性較強的物種，往往可以跨越大限，享有很長的晚年，人類便是當中的表表者。
在原始世界，每個部落便等同一個個體，整族人共同進退、共同存亡 （請參考第3章《人類演化與倫常慘劇》）。蠻荒世界充滿很多不明朗的因素，當面對突發事件，如果不懂變通，整個部落可能就此「完蛋」，所以部落的存亡，是取決於族人過往累積的經驗，例如上次沒有獵穫時可吃甚麼充飢、十年前的大風雪到過哪個山洞棲身、廿年前那次大乾旱在甚麼地方發現水源、三十年前動物如何反常地遷徙……在族人中，最能應付危機的，往往是經歷過逆境的老人，即是傳說中的「長老」，在長老領導下，族人的生存機會也可整體地提升。
因此，老人並非部落中的負累，他們擁有的經驗，是令整個部落戰勝大自然的關鍵。年紀愈大經驗便愈豐富，人類獨特的紐帶模式，使長壽成為天擇中有利的因素。
這特殊情況把演化方向來個一百八十度逆轉。理論上，天擇不能過濾老年或生殖期過後發生的疾病（見上一篇《不老的傳說》），天擇的目的也不是延長個體的壽命，但族系選擇模式（Group selection）竟奇跡地克服了這個自然定律，容許族群中的老者免受淘汰，結果，以族系選擇主導的演化，令人類的壽命得以延長。這套「反常」的天擇效應，也偶而發生在其他社會性強的動物中，例如象、大猩猩、鸚鵡和鯨魚等，令牠們跟人類一樣，享有較長的後生殖期或老年期。
從另一角度看，族系選擇其實並無抵觸《自私基因論》：雖然長老沒有生育能力，但他（她）的基因早已散落在族人之中，因此，保護族人、協助族人繁衍，便等於保護自己的基因、協助自己的基因繁衍。
族系選擇與ApoE演化
好了，當大家慶幸有一位德高望重、可帶領族人渡過難關的長老時……咦！長老好像有點兒不對勁，他的記憶力差了，而且作出的判斷也愈來愈離譜，糟！長老得了阿耳茲海默氏症！
假如長老患上認知障礙症，那些甚麼「危機處理」、「族系篩選」全部都會泡湯了，我們如何是好？
達爾文《進化論》指出，族群成員的繁殖機率並不是均等的，適應力強的成員自然比適應力弱的較有機會傳宗接代，此消彼長下，弱者最終會被強者取締，這便是天擇汰弱留強的機制了。當引伸到族系篩選，原始部落的適應力以至生存及繁衍的機率，都是取決於族長的經驗和智慧，由智者帶領的部落會逐漸強大起來，並征服或取代較弱的部落，以及他們的遺傳因子。
以下，讓我重組ApoE的演化過程。
最初，我們所有祖先都是屬於ApoE4型態的，部份族長會無可避免地患上阿耳茲海默氏症，他們帶領的族人會驟然失去依靠，整個族系可能從此在地球上消失。在史前某些階段，隨機的基因突變令部份古人類的ApoE轉化成E2或E3，與E4的「常規」古人類相比，遺傳了E2或E3的古人類會較難患上阿耳茲海默氏症，因此，他們老了之後仍能妥善管理部落，帶領族人渡過各種難關。
在天擇的搖籃裏，再小的機會率差異，也會被放大成具備決定性的優勢或劣勢：在「物競天擇、適者生存」的大前提下，擁有較高ApoE2或E3比率的族群，會因較少患上阿耳茲海默氏症而成為適者，逐漸取代屬於E4的族群 —— 在整體人類的ApoE比率中，得以日漸提升的必定是E2及E3，E4的比率亦自然會不斷下降。
根據達爾文學說，無論競爭優勢是多麼的些微，只要假以時日，天擇效應必定會顯露出來。蠻荒世界的「生還者」遊戲畢竟是一場以智力分高下的角力賽，憑着長年累月積聚下來的優勢，ApoE2和E3終於取得足夠的籌碼，脫穎而出，逐漸淘汰ApoE42。
天擇以ApoE2和E3取締E4，可被視作一項自然界的演化工程，到目前為止，這項工程已完成了超過八成（ε4基因在大部份人口中的比率已少於20%）。
爛尾工程
但隨着大都市興起，過往的族系紐帶及篩選效應已大大減弱。今天，人類生活已變得相對上安穩，有經驗的「長老」會協助整個社會同步向前（或同步向「後」，假如我們所託非人），受惠的已不只限於其嫡系親族了，社會保障及福利制度也給予社會中多數成員大致均等的生殖機率，包括ApoE4者3。因此，就算擁有ε4基因，也不會帶來負面的篩選壓力，結果，E4者與E2和E3者一樣，都可以安穩地生活和生兒育女，並把他們的ε4基因代代相傳。
現代社會轉變，令以往的族系篩選行人止步，自此以後，從族群剔除ε4基因已失去了原先或天擇中的意義。篩選壓力放鬆了後，預計ε2、ε3及ε4的人口比率將會凍結在現今的水平。
以自然演化取締ApoE4或阿耳茲海默氏症，恐怕要變成「爛尾」工程了。
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註： 1. 當然，並不是每位ApoE4的人都會得病，E2和E3亦不等於「免死金牌」，我講的是機會率的高或低。 2. ApoE只可解釋阿耳茲海默氏症的部份，而不是全部。要徹底了解阿耳茲海默氏症的成因，科學家仍需努力。 3. 雖然屬ApoE4的人有較高機會患上阿耳茲海默氏症，但這是遲顯性疾病。就個人而言，尤其是在沒有族系篩選壓力的現今社會，遲顯性疾病並不會影響患者年輕時的生殖機率。 |